Болезнь Крейцфельдта-Якоба
Ганс-Герхард Крейцфельдт и Альфонс Мария Якоб принадлежат к уникальной плеяде немецких психоневрологов первой половины ХХ века, давшей миру Э.Крепелина, А.Альцгеймера, Ф.Ниссля, В.Майер-Гросса и многих других выдающихся ученых. Оба они, – и Крейцфельдт, и Якоб, – работали в лаборатории Алоиса Альцгеймера, причем примерно в одно время, и наверняка были знакомы друг с другом. Однако потом их пути разошлись, они жили в разных городах, практикуя, выстраивая карьеру и занимаясь научными исследованиями независимо друг от друга. Тем не менее, в историю медицины их имена вошли как парное эпонимическое название неизвестной ранее болезни, которую они практически одновременно (Крейцфельдт немного раньше, Якоб несколько подробнее) описали на основе единичных клинических и патоморфологических наблюдений: пациенты умирали от тяжелых, быстро прогрессирующих нейродегенеративных изменений в веществе головного мозга, специфический характер которых лег в основу определения «губчатая энцефалопатия».
Предполагалось, что губчатая энцефалопатия является инфекционно-воспалительным или, возможно, наследственным заболеванием, однако гипотетический патоген долго оставался неуловимым. С момента публикации первых работ Г.Г.Крейцфельдта и А.М.Якоба (1920-1921 гг) прошло более шестидесяти лет, прежде чем этиопатогенез выделенной ими болезни стал проясняться.
Болезнь Крейцфельдта-Якоба – прионное заболевание, наиболее распространенное, типичное и изученное на данный момент. Подчеркнем: «на данный момент», поскольку проблема прионов и вызываемых прионами заболеваний сравнительно нова, во многом она оказалась неожиданной и, вместе с тем, имеет огромное значение, – как фундаментальное, так и практическое, – для целого ряда наук. Более подробные сведения касательно данной проблемы представлены на сайте Лахта Клиники в материале «Прионные болезни».
Болезнь Крейцфельдта-Якоба, для краткости часто обозначаемая аббревиатурой БКЯ (англ. CJD), вызывается не микроорганизмом, а прионным белком PrP, у которого в некоторых случаях искажается конформация (характер пространственного расположения, «упаковки» атомов в молекуле). В отличие от структурно-нормального белка PrPC, который в организме млекопитающих широко распространен в клеточных мембранах, его конформационный мутант PrPSc (он же PrPTSE) обладает поразительным, с точки зрения общей науки, и неотвратимо-фатальным, в медицинском плане, свойством. Протеин PrPSc – единственное (пока) из всех известных соединений, органических и неорганических, чьи молекулы способны к размножению и точной репликации, самокопированию. При контакте с белком PrPC его прионный гомолог PrPSc превращает «здоровые» молекулы в свои собственные, обладающие теми же свойствами самовоспроизведения за счет трансформации соседних гомологичных протеиновых молекул. Пораженная прионом клетка неизбежно погибает, что приводит к появлению локальных иммунных воспалительных факторов и вовлечению соседних клеток. По мере отмирания образуются микроскопические лакуны, размеры и количество которых непрерывно увеличивается по экспоненциальному графику, и накапливаются фибриллы – волокнистые протеиновые отложения, подобные таковым при амилоидозе, деменции с тельцами Леви и ряде других заболеваний, но отличающиеся составом белка. В целом, это лавинообразный процесс злокачественного типа, – неостановимая цепная реакция, которая превращает ткань (а преимущественно поражается нейронная паренхима центральной нервной системы) в вырожденную, функционально несостоятельную пористую субстанцию с развитием соответствующих психоневрологических синдромов. Прионы, таким образом, – первый известный науке биохимический паразит, обладающий отдельными свойствами живой материи, но не имеющий клеточного строения и оболочки (вироиды также не имеют ни того, ни другого), и, кроме того, обходящийся без нуклеиново-кислотного радикала, который всем прочим формам белковой жизни необходим для передачи алгоритма репликации.
Обозначение PrPSc и синоним PrPTSE образованы от английских названий болезней «скрейпи» (овечья почесуха, эпизоотическое прионное заболевание животных, от «to scrape» – чесаться, скрестись) и более строгого «Transmissible Spongiform Encephalopathy» (TSE), что в переводе означает «трансмиссивная (передающаяся, заразная) спонгиоформная (губкообразная) энцефалопатия». Начиная с 1986 года, мировые СМИ пестрели сенсационными сообщениями о катастрофическом падеже крупного рогатого скота в Великобритании, Франции и ряде других западноевропейских стран. Т.н. «коровье бешенство», или губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (ГЭКРС) – это практически полный аналог болезни Крейцфельдта-Якоба для животного царства. Следует отметить, что истинные причины эпизоотий, а также наличие или отсутствие причинно-следственных связей между ГЭКРС и появлением «нового варианта» БКЯ (см. ниже) примерно в то же время, – эти вопросы по сей день изучаются на национальном и международном уровнях. Разновидностями БКЯ являются также «медленный» синдром Герстманна-Штройсслера-Шейнкера и болезнь куру, которая поражала представителей племени форе (Папуа-Новая Гвинея) и к настоящему времени практически исчезла с искоренением каннибализма.
Эпидемиологические аспекты болезни Крейцфельдта-Якоба в литературе освещаются неоднозначно. Общепринятым считается тот факт, что БКЯ – наиболее распространенная прионная болезнь человека, на долю которой приходится до 85% всех прионопатий. Заболеваемость заметно варьирует в зависимости от региона, в среднем по земному шару составляя один новый случай примерно на миллион населения в год. Однако публикуются также сообщения о том, что объективные сложности диагностики (см. ниже) зачастую приводят к неверному распознанию нейродегенеративных заболеваний: то, что клинически квалифицируется как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др., при посмертном патоморфологическом исследовании в 5-15% случаев оказывается прионной болезнью.
Прогноз сегодня всегда неблагоприятный; существующими способами и методами остановить прионопатию невозможно. Средняя продолжительность жизни после появления клинически значимых симптомов – несколько месяцев, изредка один год и более (до сих пор не зарегистрировано ни одного случая, чтобы пациент с манифестировавшей БКЯ прожил больше двух с половиной лет). Типичными вариантами БКЯ заболевают преимущественно лица зрелого и пожилого возраста (со статистической дисперсией от 17 до 84 лет); «новым» или «атипичным» вариантом – значительно более молодые люди.
Причины
На сегодняшний день известно три формы болезни Крейцфельдта-Якоба. Абсолютное большинство случаев составляет спорадическая (идиопатическая) форма, начало и развитие которой обусловлено, по всей вероятности, спонтанной мутацией гена, кодирующего прионный белок PrP.
Семейная форма БКЯ наследуется по аутосомно-доминантному типу; это означает, что достаточно одному из родителей быть носителем сбойного гена, чтобы вероятность развития болезни у любого из его детей, независимо от пола, составляла 50%. Частота семейной формы оценивается в диапазоне 5-15% всех случаев БКЯ, средняя продолжительность жизни больных после манифестации примерно вдвое выше, чем при спорадической форме, однако конечный прогноз столь же неблагоприятен.
Приобретенная, или инфекционная форма встречается менее чем в 1% случаев. Проникновение прионного белка в организм возможно, например, при выполнении различных медицинских процедур (ятрогенная прионопатия), таких как трансплантация, введение препаратов на основе животного биоматериала и т.п., – чему способствует чрезвычайная стойкость прионов, сохраняющих аномальную структуру и патогенные свойства вопреки самым агрессивным способам стерилизации. Широкую огласку и негативный общественный резонанс получила, в частности, вспышка ятрогенных прионных ТСЭ среди французских детей (как минимум, 200 случаев).
Именно разновидностью приобретенной, занесенной извне прионопатии принято считать т.н. «новый вариант» болезни Крейцфельдта-Якоба (vCJD, рус. вБКЯ), – который характеризуется атипично ранним началом (нередко в возрасте младше 30 лет) и сравнительно более мягким течением. На сегодняшний день в мире зарегистрировано всего около 250 случаев вБКЯ, при этом большинство заболевших составляют граждане Великобритании. Развитие «варианта БКЯ» связывают с употреблением в пищу переработанной говядины, которая предположительно была инфицирована белками прионной конформации.
К слову, сам термин «прион», представляющий собой сокращение от английского «PRotein infectION», был предложен Нобелевским лауреатом Стенли Прузинером (Калифорнийский университет в Сан-Франциско, США), группа которого в 1982-1984 годах открыла, а затем и изолировала прионы в чистом виде.
Симптоматика
Инкубационный или продромальный (предклинический, доманифестный) период болезни Крейцфельдта-Якоба достаточно продолжителен и составляет, в среднем, 1,5-2 года. Эти оценки постоянно уточняются и обсуждаются, поскольку чаще всего очень трудно или невозможно связать начало заболевания с каким-либо событием в анамнезе, – если речь не идет о наследственной форме. В частности, сообщалось, что болезнью куру женщины племени форе могли заболеть через несколько десятков лет после того, как в организм попадал прионный белок.
Типичным является быстрое прогрессирование неврологических нарушений и когнитивного снижения. Расстройства координации движений и пространственной ориентации уже на ранних стадиях встречаются у каждого пятого пациента; нередко отмечается «корковые», мозговые нарушения зрительного восприятия, судороги, нарушения моторики и праксиса (целенаправленных движений). Параллельно снижаются функции памяти и внимания, становится все более очевидной интеллектуальная несостоятельность, беспомощность в быту, патологические изменения в реагировании и эмоциях. В ряде случаев прогрессирующая деменция (приобретенное слабоумие) сопровождается симптоматикой психотического регистра: галлюцинациями, психомоторным возбуждением, сумеречным состоянием сознания и т.п.
Для «нового варианта» БКЯ, помимо раннего начала, характерна длительная сохранность критики к собственному состоянию, преобладание депрессивных расстройств в связи с сознаванием перспектив.
На поздних и терминальных стадиях заболевания клиническая картина всех известных форм БКЯ практически одинакова: астазия-абазия (утрата способности стоять и ходить без посторонней помощи), глубокая деменция, апраксия (неспособность к целенаправленной деятельности, в т.ч. к самообслуживанию), эпилептиформные судорожные припадки, афазия (распад речевых функций) и другие тяжелейшие нарушения высшей нервной деятельности, результирующие летальным исходом.
Диагностика
В настоящее время международным медицинским сообществом предпринимаются значительные усилия по созданию достаточно надежных диагностических протоколов, позволяющих распознавать прионные болезни и дифференцировать различные их формы. Актуальность проблемы обусловлена не только объективными сложностями диагностики (редкость заболевания, продолжительный инкубационный период, неспецифичность симптоматики, отсутствие однозначных нейрофизиологических, биохимических, томографических коррелятов на ранних этапах), но еще и тем, что прионный тип нейродегенерации может оказаться значительно более распространенным явлением, чем это виделось в предыдущие десятилетия.
Общепринятыми критериями диагностики сегодня служат атипично быстрое прогрессирование дементирующего процесса, убедительное исключение всех симптоматически сходных состояний (см., напр., «Сосудистая деменция», «Болезнь Альцгеймера», «Паркинсонизм»), миоклонические судороги, а также некоторые известные специалистам атипичные изменения на ЭЭГ, в составе крови и спинномозговой жидкости. Уже сейчас разработаны инновационные лабораторные методы, позволяющие установить диагноз БКЯ даже на доклинической стадии с почти стопроцентной точностью. Однако широкого внедрения в мировую клиническую практику эти методы пока не получили, они остаются весьма дорогостоящими и малодоступными, поэтому больным с подозрением на БКЯ назначаются, как правило, стандартные методы неврологической инструментальной диагностики: энцефалограмма, МРТ и т.д.