Прионные болезни

История

Вероятно, часть болезней, которые еще в источниках IV-V веков упоминались под названиями «трясучая», «падучая» и т.п., имели прионную этиологию. Однако историю изучения заболеваний этой группы принято отсчитывать от начала ХVIII века, когда среди домашних животных разразился мор смертельной овечьей почесухи, или «скрейпи» (от англ. «to scrape», – скрестись, неистово чесаться, – что было одним из доминирующих симптомов), в Великобритании, затем во Франции, Германии («зудящая болезнь рысаков») и других западноевропейских странах.

В ХХ веке главными предпосылками прорывного открытия прионов можно считать первые клинические описания и исследования нейродегенеративного процесса, известного сегодня под названием болезнь Крейцфельдта-Якоба; развитие концепции медленных вирусных нейроинфекций; изучение загадочно-эндемичной болезни куру в Папуа-Новой Гвинее и доказательство ее инфекционного характера (В.Зигас, К.Гайдузек, 1957, Нобелевская премия 1976 года); обнаружение сходных патоморфологических изменений у многих видов домашних и диких животных; работы британских микробиологов, которые с 1960-х годов предполагали наличие и пытались идентифицировать патоген, состоящий почти исключительно из белка, – некий инфекционный агент, очень устойчивый к физическим и химическим воздействиям (при которых погибают все прочие возбудители) и притом чрезвычайно малый, не достигающий даже размера вирусов. Завершили этот целенаправленный научный поиск, как указано выше, микробиологи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Этиопатогенез

Мембранно-клеточный белок PrP в организме млекопитающих распространен практически во всех тканях; у человека он кодируется особым геном PRNP в двадцатой хромосоме, причем биологическая роль и функции этого гликопротеина на сегодняшний день не вполне ясны. 

Прион, или патогенный белок PrPSc (можно встретить также обозначение PrPTSE) – это структурно-искаженная, неправильно свернутая трансформация нормального белка PrPC. Данная структура, как и вирусы, не является клеткой; как и вироиды, не имеет оболочки; в отличие от любых других живых или условно-живых инфекционных агентов, не несет в себе рибонуклеиновый радикал. Указанные особенности исключают понимание прионов PrPSc как чего-то живого. Единственная (по крайней мере, единственная известная на сегодняшний день) характеристика, роднящая прионы с другими формами жизни – это способность к самовоспроизведению: при контакте с «обычным» белком PrP прион каким-то образом превращает нормальные молекулы в точные копии собственных, деформированных, самовоспроизводящихся. Иными словами, это паразит, но паразит очень своеобразный, – не биологический, а биохимический, действующий на молекулярном уровне и смертельно опасный хотя бы в силу того, что иммунная система на него не реагирует. В результате пораженная ткань, – чаще всего это нейронные ткани центральной нервной системы, – лавинообразно вырождается с образованием микроскопических лакун и белковых отложений (см. также «Амилоидоз», «Деменция с тельцами Леви»). Задолго до открытия собственно прионов при патоморфологических исследованиях было установлено, что вещество мозга людей и животных, умерших от непонятных на тот момент болезней, имеет своеобразную микропористо-амилоидную структуру, – что и послужило основанием назвать прионные болезни спонгиоформными или спонгиозными (губчатыми, губкоподобными, губкообразными) энцефалопатиями. К настоящему времени в международном медицинском лексиконе устоялся термин трансмиссивная (лат. «передающаяся, инфекционная») спонгиоформная энцефалопатия, или ТСЭ (TSE).

Достоверно известно, что прионные заболевания могут наследоваться, возникать спонтанно или развиваться при проникновении прионов извне. Последний механизм, судя по всему, обусловил массовый падеж крупного рогатого скота от трансмиссивной губчатой энцефалопатии, и этим же путем (предположительно, при потреблении продуктов из содержащей прионы говядины) несколько человек заразились т.н. новым вариантом болезни Крейцфельдта-Якоба.

Конкретные причины деформации белковой молекулы, состав прионов, и, вообще, суть данного явления – все это остается предметом напряженных научных споров. Рассматривается несколько сильных гипотез, однако каждая из них сталкивается с не менее сильными контраргументами. В Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10) прионные болезни были квалифицированы как «Атипичные вирусные инфекции центральной нервной системы» (все-таки вирусные), но в МКБ-11 это уже отдельная, отграниченная от вирусных инфекций рубрика.

Согласно имеющимся эпидемиологическим данным, – а они пока недостаточны, – чаще всего встречается спорадическая форма ТСЭ, обусловленная спонтанной мутацией гена PRNP. Заболеваемость в общей популяции оценивается на уровне примерно 1:1 000 000 новых случаев в год, при этом частота существенно варьирует в зависимости от региона (что тоже нуждается в исследованиях и объяснении). Наследственные формы являются более редкими, – как и случаи ТСЭ у человека, в отношении которых более-менее уверенно предполагается инфекционный характер, в том числе ятрогенный, связанный с введением различных зараженных прионами медицинских препаратов на основе животного биоматериала. Следует напомнить в этой связи, что прионы отличаются чрезвычайной стойкостью и не разлагаются при общепринятых, в том числе агрессивных видах обработки биологических образцов, а прионные болезни характеризуются атипично продолжительным инкубационным периодом (в некоторых случаях от заражения до клинической манифестации могут проходить десятки лет) в сочетании с быстрым катастрофическим протеканием (см. ниже).

Болезнь куру, которая столетиями была проклятием папуасского племени форе, оказалась именно трансмиссивной прионной инфекцией: обряды, практиковавшиеся этим племенем людоедов, подразумевали поедание головного мозга (в том числе детьми, проходящими ритуал инициации), в тканях которого и содержались патогенные формы прионного белка. К настоящему моменту это смертоносное эндемичное заболевание практически искоренено, – вместе с каннибализмом как таковым.

Однако о победе над прочими прионными болезнями говорить пока отнюдь не приходится. С большой долей вероятности перечень таких заболеваний (некоторым из них посвящены отдельные материалы на нашем сайте) будет расширяться; так, в прионную рубрику МКБ11 включено несколько различных вариантов болезни Крейцфельдта-Якоба, синдром Герстмана-Штросслера-Шейнкера, фатальная семейная бессонница, а также «другие», «уточненные» и «неуточненные» прионные заболевания человека.

Множество болезней, описанных и изучаемых современной медициной, остаются этиопатогенетически неясными. Часть из них – нейродегенеративные процессы, протекающие с отложением и накоплением амилоидных фибрилл, спонгиозом, глиозом (разрастание «каркасной» ткани нейронных структур) и другими патоморфологическими коррелятами, характерными и для прионных болезней. Поэтому правомерно и даже необходимо допустить, что прионный протеин PrPSc – не единственная белковая молекула, способная размножаться в реакциях с гомологичными здоровыми молекулами. Представляется весьма вероятным, что для ряда «заболеваний неизвестной этиологии» в обозримом будущем будет обнаружен, описан и доказан механизм развития, аналогичный прионному. Так, в 2008 г. была открыта «вариабельная протеаза-чувствительная прионопатия», в 2013 г. официально признано существование «прионного заболевания, связанного с диареей и вегетативной нейропатией», и нет никаких оснований полагать, что список на этом закрыт.

Симптоматика

Клиническая картина прионных заболеваний различается в зависимости от преимущественной локализации и характера процесса (преобладание амилоидоза, глиоза и пр.), тогда как суть остается общей. Скажем, болезнь куру и очень медленно прогрессирующий синдром Герстмана-Штрауслера-Шейнкера в литературе рассматриваются как специфические разновидности болезни Крейцфельдта-Якоба.

Очевидно, однако, что описанное выше перерождение высокоорганизованных нервных тканей в любом случае должно сопровождаться развитием тяжелых психоневрологических нарушений и синдромов, – что и наблюдается в действительности. Спонгиоформная энцефалопатия проявляется прогрессирующими нарушениями праксиса (целенаправленные действия, движения), координации движений и пространственной ориентации (вплоть до тотальной астазии-абазии), зрительного восприятия (с развитием т.н. корковой слепоты), а также когнитивных функций, что в конечном счете приводит к тяжелой деменции (приобретенному слабоумию), полной беспомощности и несостоятельности больного. В некоторых случаях, например, при т.н. «новом варианте болезни Крейцфельдта-Якоба», заболевание манифестирует атипично рано, в молодом возрасте, и развивается на фоне длительно остающейся сохранной критики к собственному состоянию и перспективам. Однако в большинстве случаев ТСЭ диагностируют у лиц пожилого возраста, с некоторым (примерно в полтора раза) преобладанием мужчин.

В отсутствие этиопатогенетической терапии исход всегда летальный; на сегодняшний день спонгиоформные прионопатии, к сожалению, необратимы и неизлечимы. Продолжительность жизни после манифестации симптомов оценивается по-разному и зависит от формы заболевания, но в среднем составляет 1-3 года.

Диагностика

Диагностика прионных заболеваний остается серьезной проблемой для массовой клинической практики. Такие состояния встречаются редко, и мало кто из врачей имеет достаточный опыт в этом плане. Инкубационный период велик, что почти всегда исключает возможность найти причинно-следственную связь между каким-либо событием и началом патологического процесса (истинные причины вышеупомянутых эпизоотий специалисты пытаются установить до сих пор). Симптоматика неспецифична, те же клинические проявления могут встречаться при множестве других нейродегенеративных процессов. Пока не установлены достаточно надежные дифференциально-диагностические критерии.

И все же определенную настороженность у врача-невролога должны вызывать такие моменты, как быстрое прогрессирование когнитивных, моторных, перцептивных нарушений в отсутствие лабораторных признаков иммунной воспалительной реакции, а также определенная атипичность ЭЭГ. Для оценки состояния вещества мозга применяются визуализирующие методы (МРТ, ПЭТ); высокой информативностью и чувствительностью обладает анализ спинномозговой жидкости для исключения «обычных» инфекций и обнаружения белковых маркеров. Сообщается о разработке прогрессивных лабораторных методов, которые при широком внедрении позволят выявлять патогенные прионы на самых ранних доклинических стадиях и с практически стопроцентной надежностью.

Однако сегодня во многих случаях спонгиоформная энцефалопатия достоверно диагностируется лишь в ходе посмертной аутопсии.

Лечение

Как указано выше, этиопатогенетической терапии в настоящее время нет; остановить размножение прионных молекул или, тем более, обратить вспять злокачественную деструкцию нейронных тканей существующими сегодня способами невозможно. Применяются те или иные схемы поддерживающей, паллиативной, симптоматической терапии с использованием нейропротекторов, стимуляторов мозговой трофики и некоторых других препаратов, в отношении которых получены предварительные данные об их антиприонном эффекте. Работы в данном направлении ведутся сейчас крупнейшими научно-исследовательскими центрами и фармацевтическими гигантами, поскольку, – подчеркнем это в заключение, – заболевания прионного типа могут оказаться гораздо более распространенной проблемой, чем представлялось еще 20-30 лет назад, и медицина должна быть к этому готова.