Профилактика нейродегенерации: новый класс высокоактивных ингибиторов

8 октября 2020

Нейробиологи из Гейдельбергского университета (Германия) изучили, каким образом особый рецептор в нейронных соединениях (синапсах), который в норме активирует генетическую защитную программу, может вызывать смерть нервных клеток, если находится вне синапса. Эти фундаментальные исследования нейродегенеративных процессов параллельно привели специалистов Междисциплинарного центра нейронаук (IZN) к разработке абсолютно нового принципа терапевтических агентов. В экспериментах на мышах был открыт новый класс высоко эффективных ингибиторов для защиты нервных клеток. Как указывает профессор Хилмар Бадинг, этот новый класс лекарств впервые открывает реальную перспективу борьбы с неизлечимыми на сегодняшний день заболеваниями нервной системы. Результаты исследований опубликованы в журнале Science.

Объектом исследований, которые осуществляла возглавляемая профессором Бадингом группа, стали так называемые NMDA-рецепторы. Этот рецептор представляет собой протеин ионного канала, активируемый биохимическим мессенджером-нейротрансмиттером глутаматом. Его задача – пропускать кальций внутрь клеток. Кальциевый сигнал запускает в синапсе процессы нейропластичности, а также достигает клеточного ядра и активирует там генетическую программу защиты. Активируемые глутаматом рецепторы NMDA расположены в местах соединения нервных клеток и выполняют ключевую функцию в мозговой активности, участвуя в процессах памяти и нейропротекции. Однако такие же рецепторы обнаруживаются и за пределами синапсов. Эти экстрасинаптические NMDA-рецепторы представляют опасность, поскольку их активизация может привести к гибели клеток. В норме, однако, эффективные клеточные системы поглощения глутамата гарантированно предотвращают активацию, и нервные клетки остаются неповрежденными.

В случае некоторых заболеваний ситуация может кардинально измениться. Если, например, какие-либо отделы мозга вследствие инсульта не получают кислород в достаточном объеме, нарушения в микроциркуляции выводят из строя системы поглощения глутамата. Концентрация глутамата вне синапсов возрастает, активируя экстрасинаптические NMDA-рецепторы. Результатом становится повреждение и, затем, гибель нервной клетки; если этот процесс обретает массовый характер, прогрессивно ограничиваются те или иные мозговые функции. Следует отметить, что нарушения кровообращения в головном мозге являются не единственной причиной повышения уровней глутамата за пределами синапсов.

«Полученные факты свидетельствуют о том, что токсические свойства экстрасинаптических NMDA-рецепторов играют ключевую роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний»

Профессор Хилмар Бадинг

По мнению ученого, этот вывод распространяется, в частности, на болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз, что проявляется нарастающей мышечной слабостью и отказом мускулатуры, а также дегенерацией сетчатки и, возможно, даже повреждениями мозга в случае присоединившейся вирусной или паразитарной инвазии.

В то время как нормальные NMDA-рецепторы внутри нейронных коммутаторов помогают выстроить нейропротективный щит, внешние рецепторы, образно говоря, превращаются из Доктора Джекила в Мистера Хайда. «Понимание сути, закономерностей и особенностей этого процесса является ключом к разработке новых нейропротективных средств», – продолжает проф. Х.Бадинг.

Именно на этом сосредоточивает свои усилия руководимый им коллектив. В экспериментах на мышах удалось показать, что  внешние, экстрасинаптические NMDA-рецепторы образуют «комплекс смерти» с другим белком ионного канала. Этот протеин, называемый TRPM4, выполняет в организме множество функций, в том числе участвует в работе сердечнососудистой системы и формировании иммунных ответов. Но последние открытия Хилмара Бадинга и его коллег говорят о том, что тот же TRPM4 придает токсические свойства внесинаптическим NMDA-рецепторам.

Используя молекулярные и биохимические методы, группа идентифицировала контактные поверхности двух взаимодействующих протеинов. Эти данные позволили подобрать вещества, способные разрушать их тесную связь и тем самым обезвреживать «комплексы смерти». Этот новый класс ингибиторов авторы называют «ингибиторами интерфейса», поскольку они разрывают контакт поверхностей между экстрасинаптическими NMDA-рецепторами и белком TRPM4, обнаруживая свойства чрезвычайно эффективных нейропротекторов.

Исследователи находят веские основания надеяться, что подобные медикаменты, предназначенные для перорального приема в качестве нейропротекторов широкого спектра действия, лягут в основу терапии неизлечимых в настоящее время нейродегенеративных заболеваний.

«Однако на то, чтобы такие фармацевтические препараты были разрешены и одобрены для лечения людей, уйдет еще несколько лет, поскольку любые новые медикаменты должны сначала успешно выдержать ряд многофазных преклинических и клинических испытаний».

Профессор Хилмар Бадинг

 

По материалам сайта Science Daily