Болезнь Альцгеймера: альтернативная теория этиопатогенеза

12 августа 2019

Болезнь Альцгеймера, наиболее частая причина деменции среди пожилых людей, характеризуется образованием бляшек и волокнистых клубков в клетках центральной нервной системы; большинство исследовательских усилий сосредоточено именно на этих аномальных структурах. Однако группа исследователей из Калифорнийского университета в Риверсайде идентифицировала альтернативную систему химических взаимосвязей, которая могла бы объяснить различные патологические изменения и процессы при данном заболевании.

Сами по себе бляшки и клубочковые сплетения до сих пор оставались в центре внимания специалистов, изучающих болезнь Альцгеймера, – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которым в настоящее время страдают более 5,5 миллионов людей в Соединенных Штатах. Бляшки представляют собой скопления аномального белкового комплекса, называемого бета-амилоид, и выглядят как сгустки в межнейронных пространствах. Клубки образованы перекрученными волокнами другого белка, тау-протеина, и возникают внутри клеток.

«В течение десятилетий доминировала теория накопления бета-амилоида; предпринимались десятки клинических испытаний в попытках создать эффективное лекарство, и все они потерпели неудачу, – говорит профессор химии Райан Р. Джулиан, возглавивший новое исследование. – Однако при болезни Альцгеймера, помимо образования бляшек, наблюдается накопление лизосом. Нейроны, эти хрупкие и не делящиеся клетки, особенно уязвимы в плане лизосомных отложений в них, что и рассматривается нами как вероятная причина болезни Альцгеймера».

Результаты исследования опубликованы в «ACS Central Science», журнале Американского химического общества.

Будучи особым внутриклеточным органоидом, лизосома служит для клетки чем-то вроде «фабрики по переработке отходов». Отработанные протеины и липиды транспортируются в лизосому и расщепляются на строительные блоки, которые при возвращении в клетку используются для синтеза новых белковых и жировых соединений. Функциональная состоятельность клетки поддерживается при балансе распада и синтеза протеинов.

Однако в работе лизосомного механизма существует слабое звено: если поступившее на переработку соединение по каким-либо причинам не подвергается должному разложению, его фрагменты уже не могут покинуть лизосому. В этом случае лизосома воспринимается клеткой как вышедшая из строя и «списывается в утиль», т.е. клетка отныне игнорирует данный органоид и пытается воссоздать новую лизосому. При отказе последней весь процесс повторяется, что и приводит к постепенному накоплению внутриклеточных лизосом.

«Мозговые ткани пациентов с лизосомной болезнью накопления, которая также является хорошо изученным заболеванием, в этом плане аналогичны тканям пациентов с болезнью Альцгеймера, – продолжает профессор Р.Р.Джулиан. – Однако симптоматика лизосомной болезни накопления появляется уже через нескольких недель после рождения и зачастую приводит к летальному исходу на первом-втором году жизни, тогда как болезнь Альцгеймера манифестирует гораздо позже, преимущественно в пожилом возрасте. Таким образом, у этих заболеваний совершенно разные временны́е рамки».

Группа коллег и сотрудников Р.Р.Джулиана на кафедре химии и в отделении биомедицинских наук Калифорнийского университета в Риверсайде утверждает, что долгоживущие протеины могут претерпевать спонтанную модификацию, которая и делает их недоступными для расщепления в лизосомах.

«Долгоживущие протеины становятся все большей проблемой по мере старения; именно они могут обусловливать лизосомное накопление, наблюдаемое при болезни Альцгеймера, которая явно связана с возрастом. Если мы правы, это открывает новые пути к разработке методов лечения и профилактики данного тяжелого заболевания».

По словам профессора Джулиана, патологические изменения происходят в фундаментальной структуре аминокислот, из которых синтезируются белки: молекулы сворачиваются в направлении, обратном нормальному, вследствие чего спонтанно появляются аминокислоты зеркальной структуры.

«Ферменты, которые должны расщеплять белок, не могут выполнить свою функцию, поскольку им не удается связать молекулу. Это все равно что пытаться надеть левую перчатку на правую руку. В нашей работе мы показываем, что подобная структурная трансформация может касаться бета-амилоида и тау-белка, т.е. протеинов, связанных с болезнью Альцгеймера. Эти белки подвергаются химической модификации, которую очень трудно выявить, и этим объясняется тот факт, что исследователи до сих пор не обращали внимания на данный феномен».

Р.Р.Джулиан говорит далее, что спонтанные изменения в белковой структуре являются функцией времени, т.е. происходят в том случае, если белок слишком долго остается непереработанным:

«То, что долгоживущие белки могут подвергаться подобным модификациям, было известно давно, однако никто до сих пор не задумывался о том, могут ли эти изменения препятствовать функционированию лизосом. Одним из путей предотвращения такого сбоя могла бы стать стимуляция переработки белков, чтобы время их присутствия в организме не превышало оптимальных сроков. Однако в настоящее время не существует лекарств, способных ускорить этот процесс, – известный под названием аутофагия, – и, таким образом, стать средством лечения болезни Альцгеймера».

Опубликованные результаты могут иметь большое значение в аспекте других возрастных заболеваний, таких, например, как дегенерация макулы или сердечнососудистые болезни, также связанные с лизосомальной патологией. Коллектив планирует продолжить исследования в направлении сравнительной характеристики мозговых тканей пациентов с болезнью Альцгеймера и здоровых лиц.

 

По материалам сайта Science Daily