Онкология

Создана экспериментальная вакцина, уничтожающая раковые клетки при раке поджелудочной железы

13 июня 2023

Онкология

Создана экспериментальная вакцина, уничтожающая раковые клетки при раке поджелудочной железы

13 июня 2023

Рак поджелудочной железы беспощаден. Хотя это достаточно редкая опухоль, но она является третьей по значимости причиной смерти от рака с уровнем смертности 90% по данным Испанского общества медицинской онкологии (SEOM). Его особенно трудно лечить из-за его бессимптомного характера. Опухоль обнаруживается только тогда, когда достигает заметных размеров. При этом она плохо реагирует на современные методы лечения, такие как иммунотерапия.

Однако использование персонализированных вакцин на основе мессенджерной РНК открывает новые возможности для повышения чувствительности иммунной системы и "вовлечения" ее в борьбу с раком поджелудочной железы. В исследовании, проведенном с участием 16 пациентов, страдающих протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (PDAC), формула "аутогенный адъювант cevumeran" позволила Т-лимфоцитам иммунной системы распознавать раковые клетки по мутациям их белков - неоантигенов-и атаковать их.

Комбинация хирургического вмешательства, химиотерапии, иммунотерапии ICI и, наконец, мРНК-адъювантной вакцины вызвала положительный иммунный ответ у половины участников. Анализы крови показали, что у них было больше Т-лимфоцитов; кроме того, они были более специфичны для борьбы с раковыми клетками. В результате у пациентов с хорошим прогнозом не было рецидивов опухоли поджелудочной железы через 18 месяцев после получения вакцины.

Исследователи подчеркивают, что в одном из случаев с хорошим прогнозом было обнаружено повреждение печени пациента. Хотя признаков рака еще не было, в поджелудочной железе была обнаружена генетическая мутация, соответствующая той, от которой она страдала, что могло указывать на процесс метастазирования. Однако неоантигенреактивные лимфоциты также мигрировали в сторону повреждения печени. К следующему обзору аномалия исчезла, что позволяет предположить, что активация иммунного ответа поможет предотвратить распространение на другие органы тела.

Однако отрицательный момент заключается в том, что половина группы плохо отреагировала на вакцину. Медиана рецидива ее рака составила 13,4 месяца после начала лечения. "Это, вероятно, пойдет на пользу не всем пациентам", — объясняет Ана Фернандес Монтес, медицинский онколог Университетского больничного комплекса Оренсе и член Совета директоров SEOM, представляющий интересы пациентов. "Но для тех, у кого нам удастся "стимулировать" Т-лимфоциты, помимо химиотерапии, это приведет к увеличению показателей излечения".

"Это вселяет большую надежду"

Иммунная система ежедневно уничтожает клетки с мутациями, которые могут вызвать рак, объясняют специалисты. Однако на некоторые виды рака может реагировать неэффективно. "Мы знаем, что существуют "холодные опухоли"или опухоли, не отвечающие на иммунотерапию, такие как рак поджелудочной железы, и "горячие опухоли", такие как меланома, при которых происходит обратное". В последнем случае единственным "возможным на сегодняшний день" методом лечения является химиотерапия после резекции, чтобы попытаться замедлить повторное появление опухолевых клеток.

Предоставление иммунной системе возможности реагировать на "холодную опухоль", такую как поджелудочная железа, с помощью мРНК-вакцин" вселяет большую надежду", — ценит доктор Дж. Фернандес Монтес. Следующими шагами будет определение прогностических биомаркеров, которые помогут определить, у каких пациентов он работает, а у каких нет. Лечение можно было бы улучшить, "комбинируя другие иммунотерапевтические препараты", которые повышают чувствительность, и проверить, помогает ли оно устранить "токсичность", связанную с химиотерапией.

Игнасио Мелеро, профессор иммунологии Университета Наварры, исследователь CIMA и содиректор департамента иммунологии и иммунотерапии клиники Университета Наварры, в своих заявлениях для Science Media Centre подчеркивает "подвиг" разработки вакцины компаниями BioNTech и Roche, которые параллельно работали над вакцинами против Covid-19. "Персонализированные мРНК-вакцины в сочетании с иммуномодуляцией являются явными кандидатами на доминирующее положение в лечении онкологии, особенно при хирургическом вмешательстве с лечебной целью", — заключает он.

Экспериментальная вакцина с матричной РНК, та же молекула вакцины от Covid, которой удалось обуздать пандемию, вызывает значительный иммунный ответ и потенциально задерживает рецидив аденокарциномы протоков поджелудочной железы у пациентов, согласно результатам клинического испытания с участием 16 пациентов.

Экспериментальная вакцина эффективна при использовании в сочетании с другими видами лечения, такими как химиотерапия, хирургическое вмешательство и иммунотерапия. Результаты фазы I клинических испытаний опубликованы в журнале Nature в статье, опубликованной исследователями из Мемориального онкологического центра Слоана Кеттеринга (США). Исследование показывает, что персонализированные вакцины с матричной РНК "показывают многообещающие результаты" при раке поджелудочной железы.

Вакцина (Autogene cevumeran) дала хорошие предварительные результаты при аденокарциноме протоков поджелудочной железы, раке поджелудочной железы с низкой выживаемостью, рецидив которого может быть отсрочен хирургическим и медикаментозным лечением до некоторой степени и летален у 88% пациентов. Большинство этих видов рака содержат повышенные уровни неоантигенов Т-клеток, которые подходят для вакцин, белков клеточной поверхности, которые могут возникать на поверхности опухолей при определенных типах мутаций ДНК и которые могут быть предметом персонализированной вакцинной терапии для повышения активности клеток Т и улучшить результаты.

Исследователи, координируемые Винодом Балачандраном из вышеупомянутого медицинского центра, провели персонализированную вакцину на основе мессенджерной РНК в сочетании с химиотерапией и иммунотерапией 16 пациентам. Вакцина была приготовлена на основе характеристик опухоли каждого пациента, и у 50% наблюдались существенные клеточные реакции, "что указывает на то, что вакцина может вызывать усиленный иммунный ответ". Через 18 месяцев наблюдения пациенты с Т-клетками, расширенными вакциной, имели более длительный средний показатель выживаемости без рецидивов по сравнению с пациентами без Т-клеток, расширенных вакциной (13,4 месяца).

Вакцина Autogene cevumeran представляет собой индивидуализированную неоантигенную вакцину на основе липоплексных наночастиц мРНК уридина, синтезированную из опухолей, удаленных хирургическим путем, вводимую вместе с атезолизумабом (иммунотерапия против PD-L1) и модифицированная версия схемы химиотерапии с четырьмя препаратами (Мфолфиринокс, содержащий фолиевую кислоту, диазолизумаб, фторурацил, иринотекан и оксалиплатин). Конечные точки включали индуцированные вакциной неоантигенспецифичные Т-клетки с использованием высокопороговых анализов, 18-месячную безрецидивную выживаемость и онкологическую жизнеспособность.

Безрецидивная выживаемость при раке через 18 месяцев

"Мы лечили 16 пациентов атезолизумабом и цевумераном аутогеном, затем 15 пациентов-Мфолфириноксом. Аутоген cevumeran вводили в течение 3 дней после исходного уровня, он был переносимым и индуцировал неоантигенспецифичные Т-клетки высокой величины у 8 из 16 пациентов, причем половина из них была нацелена на более чем один неоантиген вакцины", — уточняют авторы исследования.

"Используя новую математическую стратегию для отслеживания клонов Т-клеток (CloneTrack) и функциональных анализов, мы обнаружили, что Т-клетки, размноженные вакциной, составляли до 10% всех Т-клеток крови, были повторно размножены с помощью усилителя вакцины и включали полифункциональный неоантиген длительного действия",- добавляют они.

"Пациенты-респондеры с расширенными вакцинами Т-лимфоцитами имели более длительный период полувыведения без рецидива рака через 18 месяцев наблюдения по сравнению с пациентами без расширенных вакцинами Т-лимфоцитов. Как респондеры, так и нереспондеры развили иммунитет, эквивалентный неродственной вакцине с параллельной мРНК против SARS-CoV-2. "Таким образом, адъювантный атезолизумаб, аутогенный цевумеран и Мфолфиринокс индуцируют значительную активность Т-клеток, что может коррелировать с поздним рецидивом PDAC", — заключают они.

Эти результаты демонстрируют потенциал индивидуальных вакцин с матричной РНК (мРНК) при лечении этого рака поджелудочной железы, а также предоставляют доказательства их общей эффективности в качестве терапевтического средства при лечении этого заболевания.

Эти типы мРНК-вакцин положили конец covid-19, технологии, которая, однако, изначально была задумана для разработки вакцин против рака, что является плодотворной областью исследований благодаря лучшим знаниям об иммунной системе и техническим разработкам.

Манель Хуан, руководитель Службы иммунологии в Клинической больнице Барселоны, отмечает в Science Media Center в Испании, что "исследование демонстрирует то, что уже много раз предлагалось ранее (с менее надежными данными), например, что персонализированная вакцинация мРНК опухолевых антигенов эффективен в стимулировании ответа и что это может, по крайней мере, увеличить периоды выживания".

"Эта работа идеально согласуется с постоянно растущим числом работ, свидетельствующих об этих методах лечения. Основной вклад заключается в том, что он достигается при опухоли, которая, как считается, в целом плохо реагирует на иммунотерапию, и подтверждает всем, кто считает, что иммунотерапия - это общее предложение, которое в большей степени зависит от иммунного статуса человека, чем от конкретного типа опухоли".

Мы продемонстрировали, что адъювантная аутогенная цевумеран, индивидуализированная неоантигенная вакцина на основе наночастиц мРНК уридина–липоплекса, в сочетании с атезолизумабом и Мфолфириноксом, безопасна, выполнима и генерирует значительное количество неоантигенспецифичных Т-клеток у 50% невыбранных пациентов с резектабельным PDAC. Т-клетки, размноженные вакциной, были долговечны и сохранялись до 2 лет, несмотря на поствакцинальное лечение mFOLFIRINOX. Вызванные вакциной Т-клеточные реакции высокой интенсивности, которые были в центре нашего анализа иммунного ответа, включавшего новый метод отслеживания клонов, размноженных вакциной, коррелировали с отсроченным рецидивом PDAC. Несмотря на ограниченный размер выборки, эти ранние результаты оправдывают проведение более масштабных исследований индивидуализированных мРНК-неоантигенных вакцин в PDAC.

Поскольку появились множественные методы иммунотерапии для опухолей с иммунным воспалением, сохраняется потребность в новых методах иммунотерапии для большинства пациентов с невоспаленными опухолями, которые в значительной степени нечувствительны к современным методам иммунотерапии. Действительно, преобладающим мнением было то, что низкая частота мутаций в таких опухолях приводит к тому, что в них недостаточно неоантигенов для вакцин. Здесь мы представили доказательства того, что, несмотря на низкую частоту мутаций PDAC, мРНК-вакцина может индуцировать активность Т-клеток в отношении неоантигенов при этом раке, невоспаленной опухоли с преимущественно иммунодефицитными фенотипами. Следует провести более широкое тестирование на предмет того, могут ли вакцины с неоантигенами мРНК аналогичным образом активировать Т-клетки при других невоспаленных видах рака.

Мы не нашли доказательств того, что корреляция реакции на вакцину с отсроченным рецидивом зависит от известных прогностических переменных, таких как лимфатический узел или краевое позитивное заболевание. У пациентов, не ответивших на лечение, в среднем первичные опухоли были несколько крупнее, чем у тех, кто ответил на лечение; однако больший размер первичной опухоли не коррелировал с более коротким RFS. Поскольку технология уридиновой мРНК–липоплексной вакцины основана на мощной доставке антигена в лимфоидные компартменты и стимулирует слабые Т-клеточные ответы у мышей, подвергшихся спленэктомии, примечательно, что у пациентов со спленэктомией также было незначительное увеличение количества не отвечающих. Кроме того, тот факт, что вакцины индуцировали Т-клеточный ответ высокой интенсивности у 50% пациентов, может указывать на необходимость использования биомаркеров для выбора оптимальных пациентов и опухолей для этого лечения. Следует отметить, что, хотя аутогенный севумеран предназначен для активации как неоантигенспецифичных CD4+, так и CD8+ Т-клеток, и мы обнаружили, что он активирует CD8+ Т-клетки высокой интенсивности при PDAC, анализы первичного и подтверждающего иммунного ответа в этом исследовании не отличают ответы CD8+ от ответов CD4+ Т-клеток. Фактически, поскольку эти анализы смещены в сторону Т-клеточных ответов высокой величины, анализы, которые обнаруживают ответы меньшей величины, могут включать как ответы CD4+ Т-клеток, так и ранее существовавшие ответы. В других опухолях мы наблюдали, что значительная часть неоантигенов вакцины индуцирует реакции de novo, которые ниже порога, определяемого ex vivo (рукопись в стадии подготовки), уровень реакции, не оцененный в данном исследовании. Тем не менее, наши результаты в PDAC предполагают, что Т-клеточный ответ высокой интенсивности может способствовать благоприятному клиническому исходу. Таким образом, разрабатываются стратегии для обеспечения ответных реакций высокой интенсивности, включая дальнейшую оптимизацию эффективности вакцины против мРНК и расширение области обнаружения неоантигенов за счет включения генетических аберраций, отличных от вариаций одиночных нуклеотидов (SNV) и вставок и делеций (indels) (например, слияний). Несмотря на это, поскольку вакцины увеличивают количество поликлональных Т-клеток, еще одним ключевым вопросом для будущей работы является вопрос о том, способствует ли индуцированное вакциной клональное разнообразие длительному контролю.

Наше исследование не было направлено на выявление различий в биомаркерах реакции на вакцину. Несмотря на это ограничение, мы наблюдали, что опухоли у пациентов, ответивших на лечение, были более клональными — возможно, представляющими опухоли в эволюции, отредактированной иммунитетом, как это наблюдается в иммуногенных PDAC у выживших в долгосрочной перспективе. Таким образом, мы предполагаем, что более клональная первичная опухоль может отражать способность иммунной системы распознавать опухоль и, следовательно, реагировать на вакцину. Более того, наблюдение, что качество неоантигенов коррелирует с иммуногенными неоантигенами вакцин, обеспечивает дополнительную поддержку концепции о том, что выбранные неоантигены могут обладать более высокими иммуногенными качествами, которые, возможно, желательны для вакцин. Однако в этом исследовании, поскольку у ответивших и не ответивших пациентов было сопоставимое количество неоантигенов вакцины, полученных из аналогичного числа опухолевых мутаций, мы считаем, что отсутствие ответа у не ответивших маловероятно из-за отсутствия включения иммуногенных неоантигенов. В целом, эти наблюдения остаются предварительными, но поддерживают будущие исследования того, могут ли клональность опухоли и качество неоантигена служить биомаркерами реакции на вакцину.

Мы протестировали индивидуальные вакцины против рака с использованием мРНК в качестве адъюванта, мотивированные наблюдениями о том, что вакцины против патогенов исторически были наиболее эффективны в профилактических, а не терапевтических целях, что, вероятно, отражает тот факт, что эффективность вакцины требует оптимально функционирующей иммунной системы хозяина. У пациентов с запущенным раком глобальные нарушения иммунитета хозяина и пробелы в знаниях о гетерогенности неоантигенов между опухолями могут препятствовать вакцинации неоантигенами. Таким образом, мы предлагаем, чтобы вакцины были протестированы на пациентах с минимальной остаточной болезнью, как это в настоящее время проводится в испытаниях при колоректальном раке высокого риска (ClinicalTrials.gov идентификатор NCT04486378) и при тройноотрицательном раке молочной железы (ClinicalTrials.gov идентификатор NCT02316457). Примечательно, что наше исследование продемонстрировало, что мРНК-неоантигенные вакцины могут быть индивидуализированы за 9 недель и полностью интегрированы в стандартный клинический процесс даже после сложной онкологической операции. Учитывая, что это исследование было первым опытом индивидуальной вакцинации против PDAC с использованием мРНК, mFOLFIRINOX вводили более чем через 12 неделей после операции. Кроме того, учитывая ограниченный размер выборки, в этом исследовании участвовали только белые люди. Будущие исследования должны протестировать индивидуальные вакцины с неоантигенами мРНК в разнообразной популяции пациентов с PDAC в сочетании с более быстрым временем адъювантного введения mFOLFIRINOX. Опыт применения индивидуальных противораковых вакцин, который предшествовал пандемическим вакцинам SARS-CoV-2 на основе мРНК и ускорил их введение, теперь может еще больше ускорить сроки производства индивидуальных противораковых вакцин и обеспечить более быструю адъювантную индивидуальную вакцинацию и химиотерапию.

В целом, мы сообщили о предварительных доказательствах того, что адъювантный аутогенный цевумеран, индивидуализированная мРНК-неоантигенная вакцина, в комбинации с атезолизумабом и Мфольфириноксом индуцирует значительную активность Т-клеток у пациентов с хирургически удаленным PDAC, что коррелирует с отсроченным рецидивом. Скоро состоится последующее глобальное рандомизированное исследование (IMCODE 003, BNT122).

Используемая литература

Литература

Rojas, L.A., Sethna, Z., Soares, K.C. et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature (2023).https://doi.org/10.1038/s41586-023-06063-y

#вакцина

#онкология

#исследования

Записаться в LAHTA CLINIC