Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белл)
Преимущественно мужское, сцепленное с полом наследственное заболевание, при котором влияние одного-единственного дефектного гена проявляется множеством электрохимических нарушений, изменяющих сигнальный обмен между мозговыми клетками.
Это один из наиболее сложных видов хромосомной патологии, и тем ценнее результаты исследования, проведенного в Рокфеллеровском Университете (штат Нью-Йорк, США). Показано, что угнетение регуляторного белка изменяет сложный химизм нейросигналов; в свою очередь, это обусловливает большинство проявлений синдрома на животных моделях. Публикация в журнале «Cell» предлагает новый взгляд на то, как избыточные механизмы контроля снижают количество регуляторного белка в клетке, и намечает пути к возможной терапии расстройств аутистического регистра.
Работа посвящена группе протеинов, контролирующих экспрессию гена и известных как «реконструирующие хроматин белки». Реконструкторы хроматина добавляют метки-маркеры к ДНК, значимые для клеточных механизмов расшифровки генной информации.
«Препараты, нацеленные на реконструкторы хроматина, уже сейчас проходят клинические испытания в разработке методов лечения рака, в частности, лейкемии, – рассказывает автор исследования Эрика Корб, докторант Рокфеллеровского университета. – Это перспективный подход, поскольку наличие единственного ингибитора позволяет корректировать всю цепочку генов одновременно». Результаты нового исследования свидетельствуют о том, что реконструкторы хроматина могут также играть ключевую роль в этиопатогенезе синдрома ломкой Х-хромосомы. Прицельно влияя на реконструкторы хроматина у животных, исследователи добивались существенного смягчения симптомов болезни.
Как формируется синдром Мартина-Белл
Некоторое время назад уже было установлено, что синдром Мартина-Белл формируется из-за дефекта в единственном гене, известном как FMRP (англ. аббревиатура от данного диагноза умственной отсталости - ред.), однако оставалось загадкой, каким именно образом этот ген влияет на нейронные функции. Прорыв датируется 2011 годом, когда Роберт Б. Дарнелл, профессор Рокфеллеровского университета и эксперт Медицинского Института Говарда Хьюза, идентифицировал сотни клеточных «сообщений», ассоциированных с FMRP. Многие из них должны кодировать белки, задействованные в нейронных функциях, – в частности, в передаче и обмене химической информацией в синапсах, т.е. коммуникационных межнейронных зазорах. У здоровых лиц FMRP связан с такими клеточными «сообщениями» и предотвращает их трансформацию в белки. Однако у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы ген FMRP не способен эффективно контролировать выработку протеинов, что приводит к избытку этих синаптических белков в клетках. Опираясь на данные выводы, ученые попытались разработать препарат, который компенсировал бы несостоятельность FMRP. Однако на этапе клинических испытаний этот препарат не оправдал ожиданий.
Направления исследований
Первоначальная гипотеза, таким образом, оказалась неполной и недостаточной. С целью пересмотра первого массива результатов Э.Корб объединила усилия с Р.Б.Дарнеллом и Д.Эллисом, заведующим лабораторией хроматина в Рокфеллеровском университете. Исследовательская группа обнаружила, что реконструкторы хроматина образуют второй класс сообщений, существенно связанных с FMRP. Затем были смоделированы не содержащие FMRP клетки, и оказалось, что в отсутствие этого гена увеличивается внутриклеточное содержание определенных реконструкторов хроматина. В свою очередь это приводило к избытку синаптических белков.
Ученые обратились к области онкобиологии и взяли за основу препарат, ингибирующий продукцию реконструктора хроматина Brd4, специфического для рака. «Результаты оказались впечатляющими. На гистологических и животных моделях синдрома ломкой Х-хромосомы мы увидели нормализацию синаптической коммуникации и редукцию поведенческих расстройств», – утверждает Э.Корб.
Ингибиторы белковых реконструкторов хроматина в перспективе могут стать методом выбора не только в терапии синдрома Мартина-Белл, но и других аутистических расстройств. Еще в предыдущем исследовании Р.Б.Дарнелла и его коллег была показана роль протеинов – реконструкторов хроматина в развитии ряда клинических форм аутизма. Новые же результаты открывают пути к разработке методов коррекции сложнейшего механизма контроля экспрессии гена и, в конечном счете, психической деятельности человека.
