Первый шаг к пониманию генетики страбизма

6 сентября 2018
Страбизм, или косоглазие,
распространенный вид офтальмопатологии, при котором глазные яблоки ориентированы неправильно: их оптические оси сходятся либо, наоборот, расходятся в стороны, вверх или вниз

Той или иной формой косоглазия страдают, по разным оценкам, от двух до трех процентов детей. В одних случаях эффективны очки или метод окклюзии, другие требуют хирургического вмешательства на глазодвигательных мышцах. Однако такое лечение не является патогенетическим, т.е. не затрагивает изначальные причины страбизма, которые, как считают эксперты, кроются в неврологической сфере.

На протяжении десятилетий доктор медицины Элизабет Энгл (Нейробиологический центр Бостонской детской больницы) изучала редкие формы косоглазия, – такие, как синдром Дуэйна и некоторые другие сходные аномалии, – при которых первопричиной страбизма выступает ограничение подвижности глазных яблок. В руководимой доктором Энгл лаборатории идентифицирован ряд генов, мутации которых нарушают развитие черепных нервов, иннервирующих глазодвигательные мышцы. Результаты этих генетических исследований привели к новым выводам относительно роста и развития моторных нейронов.

Ранее, при участии доктора философии и доктора медицины Шерин Шабаан, лаборатория Э.Энгл собирала данные о семьях со случаями типичного, непаралитического косоглазия, когда оба глаза сохраняют нормальный объем подвижности, однако при любом направлении взора занимают неверное положение. Такого рода банальные формы страбизма оказалось значительно сложнее связать с генетическими факторами: они носят отчетливый семейно-наследственный характер, однако не подчиняются предсказуемым паттернам доминантного или рецессивного наследования, открытым Менделем. Вероятней всего, такие формы косоглазия возникают вследствие одновременной мутации нескольких генов.

Э.Энгл, Ш.Шабаан и их коллеги решили сосредоточиться на изучении эзотропии – сходящегося косоглазия. Обследовано около 1200 пациентов европеоидного происхождения, большинство из которых наблюдались в Бостонской детской больнице. Однако даже при самом тщательном обследовании пациентов и их родителей оказалось сложно выделить четкие наследственные паттерны.

«В одной семье у матери может быть эзотропия, а у ребенка – экзотропия (расходящееся косоглазие), – говорит доктор медицины, доктор философии Мэри Уитман, присоединившаяся к проекту врач-офтальмолог, – или, например, бабушка может страдать экзотропией, а внук эзотропией; или же мама помнит о том, что «когда-то что-то случилось с бабушкиными глазами»; или вы перенесли офтальмохирургическую операцию в трехлетнем возрасте, но не помните, по какому поводу».

В конечном счете ученые сузили анализ до выборки из 826 пациентов с неаккомодационной эзотропией, которая не поддается оптической коррекции при помощи очков.

«Несмотря на достаточно высокую частоту встречаемости в общей популяции, причины неаккомодационного косоглазия остаются неустановленными», – замечает Элизабет Энгл.

Впервые в истории изучения эзотропии было осуществлено полногеномное исследование ассоциаций (GWAS).
Метод GWAS, разработанный около 15 лет назад, заключается в анализе геномов в больших выборках с использованием идентифицированных генетических маркеров, известных как SNP. Данный подход эффективен при поиске генетических вариаций, влияющих на распространенные мультигенные характеристики, такие как рост, ожирение, диабет или артериальная гипертензия. Идентифицированные гены могут оказаться ключом к пониманию биологии такого рода признаков или наследуемых расстройств.

«Мы не задавались целью собрать огромное число наблюдений, что обычно требуется для успешного GWAS, – рассказывает Э.Энгл, – но в нашем распоряжении была хорошо фенотипизированная выборка. И мы решили двигаться дальше».

Результаты, опубликованные в прошлом месяце в «Investigative Ophthalmology & Visual Science», оказались интересными, однако немного разочаровывающими, – что неудивительно, учитывая сравнительно малый объем выборки.

В подгруппе из 689 пациентов из Великобритании и Австралии было подтверждено значение интрона в гене под названием WRB; интрон – некодирующий участок ДНК, который изменяет уровень экспрессии данного гена.
Примечательно, что WRB – «импринтируемый» ген, т.е. его экспрессия варьирует в зависимости от того, кто именно из родителей был его источником. В данном исследовании пациенты со страбизмом чаще наследовали генетическую вариацию от отцов. Кроме того, нельзя не обратить внимание на то, что ген WRB расположен на 21 хромосоме, а для детей с трисомией 21 (известной как синдром Дауна) характерен высокий риск страбизма.

Наибольшее разочарование заключается в том, что исследование не принесло каких-либо непосредственных и убедительных фактов в отношении механизмов развития косоглазия. WRB известен участием в обработке белков, – своеобразной «домашней работе по хозяйству», критически важной для всех клеток. Гены, ранее обнаруженные Элизабет Энгл, действуют в определенных зонах головного мозга, тогда как WRB экспрессируется по всему организму.

«Нам по-прежнему сложно сказать, каким образом это влияет на риск косоглазия», – отмечает Э.Энгл.

Заведующий офтальмологическим отделением Бостонской детской больницы Дэвид Хантер расценивает результаты иначе: «Полученные данные отражают более десяти лет напряженной работы по анализу семейных случаев, тщательных обследований и сбора образцов, – говорит он. – В итоге мы наконец-то установили генетические ассоциации со страбизмом, более определенные, чем удавалось кому-либо ранее. Мы должны быть готовы к выявлению чего-то очень неожиданного и важного касательно неуловимых причин этого распространенного нарушения».

В целях углубления и расширения полученных результатов Э.Энгл с коллегами выходят на международный уровень, рассчитывая обследовать новые специфические выборки пациентов с косоглазием. Это позволит увеличить статистическую мощь анализа GWAS и, возможно, обнаружить новые генетические ассоциации.
«Учитывая частоту встречаемости страбизма, удивительно, что мы ничего не знаем о нем на генетическом уровне, – добавляет М.Уитман. – Если мы идентифицируем генетические причины, это позволит проследить эффективность различных видов лечения у людей с разной генетикой. Офтальмохирургическое вмешательство оказывается успешным примерно у 85% пациентов, однако некоторая часть нуждается в повторных операциях. Установление конкретных этиопатогенетических факторов страбизма создало бы новые условия для разработки методов его лечения».

По материалам сайта Science Daily