Стимуляция сигнального пути рилина, – необходимого внеклеточного белка, обеспечивающего нейрональную миграцию и синаптическую пластичность, – может стать эффективной терапевтической стратегией компенсации основных когнитивных, биохимических, поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера и прочих таупатиях (нейродегенеративных заболеваниях, ассоциированных с тау-протеином). Об этом говорится в отчете по результатам нового исследования на животных моделях, опубликованном в журнале «Progress in Neurobiology».
Получены доказательства определяющей роли рилина в модуляции патогенетических процессов, лежащих в основе болезни Альцгеймера и других таупатий (накопление амилоидных бляшек, аберрантное распределение фосфорилированного тау-белка, синаптическая дисфункция, потеря памяти), что открывает новые перспективы для разработки будущих терапевтических мишеней и лекарств, предназначенных для борьбы с такими расстройствами.
Первым автором публикации выступила Даниэла Росси, а возглавляли исследование Эдуардо Сориано и Луис Пухадас, – соотв., сотрудники факультета биологии в Институте нейронаук при Университете Барселоны, Сетевого Центра биомедицинского изучения нейродегенеративных заболеваний (CIBERNED) и исследовательского института Vall d'Hebron Research Institute (VHIR). Проект, в котором также принимают участие специалисты из других организаций, пользуется поддержкой Министерства экономики Испании.
Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративный процесс, который характеризуется утратой межнейронных связей и смертью нейронов. В значительной степени это обусловлено образованием сенильных (старческих – прим. Лахта Клиники) бляшек, состоящих из бета-амилоидного пептида, и присутствием нейрофибриллярных клубков (нерастворимых накоплений тау-белка). В мозгу взрослого человека потеря рилина ведет к увеличению фосфорилирования тау-белка, – процесса, связанного с формированием микроканальцев в нейронах, – что в свою очередь результирует появлением типичных для болезни Альцгеймера нейрофибриллярных клубков.
Баланс фосфорилирования и дефосфорилирования тау-протеина представляет собой определяющий фактор устойчивости клеточного цитоскелета и, в конечном счете, синаптической и дендритной стабильности. Гиперфосфорилирование и накопление тау-белка приводит к гибели нейронов.
В данном контексте функции белка рилина в улучшении синаптической пластичности и уменьшении фосфорилирования тау-протеина рассматриваются как потенциальный механизм редукции последствий нейродегенеративного процесса и защиты от повреждений нейронов головного мозга.
В ходе предыдущих исследований были подтверждены изменения структуры рилина при болезни Альцгеймера, а также его роль во внутриклеточных сигнальных путях, связанных с выживанием нейронов и физиологическими процессами головного мозга. Была описана активная роль рилина в восстановлении когнитивных функций и редукции волокон бета-амилоидного пептида in vitro, а также сокращение амилоидных отложений в мозгу животных моделей с болезнью Альцгеймера (Pujadas et al. Nature Communications, 2014).
Нынешняя статья в «Progress in Neurobiology» представляет новые молекулярные данные о сигнальном пути рилина, а также описывает механизм, благодаря которому этот протеин у животных с таутопатиями может обращать вспять основные патологические эффекты болезни Альцгеймера. В частности, результаты свидетельствуют о том, что сверхэкспрессия рилина может модулировать уровни фосфорилирования тау-белка в моделях in vivo.
Более того, исследования in vitro подтверждают способность рилина модулировать аномальное распределение нейрофиламентов и тау-протеина в дендритах, что наблюдается на первых этапах таких нейродегенеративных процессов. Наконец, сверхэкспрессия рилина оказывает влияние на сферу когнитивных и физиологических функций, смягчая их дефицитарность у животных моделей с таутопатиями.
