Прим. Лахта Клиники: Вистаровский институт – первый в США независимый институт биомедицинских исследований. Основан в 1892 году, является филиалом Университета Пенсильвании и расположен на университетской территории в Филадельфии. Основными направлениями научно-исследовательской деятельности Вистаровского института выступают иммунология, генетика и онкология. Публикуемое ниже сообщение, если оно подтвердится дальнейшими исследованиями, может иметь огромное значение в аспекте одной из острейших глобальных проблем человечества – т.н. кризиса лекарственной резистентности бактериальных патогенов.
Специалисты Вистаровского института разработали новый класс соединений, в свойствах которых уникальным образом сочетаются прямое уничтожение лекарственно-резистентных патогенных бактерий и, одновременно, стимуляция быстрого иммунного ответа, упреждающего формирование лекарственной резистентности. Сообщение было опубликовано 23 декабря в Nature.
Нечувствительность болезнетворных бактерий к антибиотикам, – т.е. лекарственная резистентность, – Всемирной организацией здравоохранения включена в перечень десяти главных угроз общественному здоровью в мире. Согласно современным оценкам, к 2050 году устойчивые к антибиотикам инфекционные агенты могут уносить до 10 миллионов жизней ежегодно, создавая для мировой экономики бремя прямых и косвенных потерь в размере 100 триллионов долларов. Число бактериальных штаммов, у которых вырабатывается резистентность ко всем существующим видам антибиотиков, постоянно растет, и слишком мало препаратов находится в разработке. Фактически, у медицины остался «последний рубеж обороны», и в отсутствие принципиально новых классов антибактериальных средств неизбежны тяжелые кризисы в масштабах мирового здравоохранения.
Ведущим автором работы выступает доцент Центра вакцин и иммунотерапии, доктор философии Фарох Дотивала. Рассказывая о создании нового поколения антибиотиков, получивших название «иммуноантибиотики двойного действия» (DAIA, от англ. «dual-acting immuno-antibiotics»), Ф.Дотивала говорит: «Мы применили креативную двойную стратегию разработки новых молекул, способных уничтожать трудноизлечимые инфекции с одновременным усилением естественного иммунного отклика».
Существующие на сегодняшний день антибиотики нацелены на те или иные жизненные функции бактерий, например, на синтез нуклеиновых кислот и белка, построение клеточной мембраны и метаболические пути. Однако бактерии способны модифицировать эти мишени и приобретать лекарственную резистентность, – инактивируя действующий компонент или избавляясь от него. По словам Ф.Дотивала, дополнительное задействование иммунной системы для одновременной атаки на бактерии с двух фронтов затрудняет формирование устойчивости к препарату.
Разработка нового антибиотика фокусировалась на разрушении метаболического пути, жизненно важного для большинства бактерий, но отсутствующего у человека. Этот биологический механизм отвечает за синтез необходимых бактериям молекул-изопреноидов и не может функционировать в отсутствие особого фермента IspH. Сотрудники лаборатории искали способ блокировать секрецию данного фермента и тем самым пресечь ключевое звено в метаболизме широкого спектра бактерий.
С применением технологий компьютерного моделирования проверялась потенциальная эффективность нескольких миллионов коммерчески доступных соединений, – насколько они способны связывать фермент IspH, – что позволило выбрать наиболее активные вещества в качестве основы для создания препарата.
Однако известные ингибиторы IspH не могут проникать сквозь клеточную мембрану бактерий, и для синтеза молекул, обладающих такой способностью, Ф.Дотивала обратился за сотрудничеством к биохимику Джозефу Сальвино, профессору Онкологического центра в Вистаровском институте.
Первые опубликованные результаты свидетельствуют о том, что новые соединения отличаются, наряду с иммуностимулирующим действием, большей антибактериальной активностью и специфичностью, чем у лучших в своем классе антибиотиков. Эти данные были получены in vitro на клинических изолятах множества лекарственно-резистентных грамположительных и грамотрицательных патогенных бактериальных культур. При этом все соединения на доклинических моделях продемонстрировали нетоксичность по отношению к организму человека.
Как полагает Фарох Дотивала, «инновационная стратегия DAIA может стать вехой в мировых усилиях по преодолению лекарственной резистентности, создавая синергический эффект между прямым бактерицидным действием антибиотика и естественной мощью иммунной системы».
