Возможный путь к терапии синдрома ломкой Х-хромосомы и других форм аутизма

3 ноября 2017
Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белл) – преимущественно мужское, сцепленное с полом наследственное заболевание, при котором влияние одного-единственного дефектного гена проявляется множеством электрохимических нарушений, изменяющих сигнальный обмен между мозговыми клетками.
Это один из наиболее сложных видов хромосомной патологии, и тем ценнее результаты исследования, проведенного в Рокфеллеровском Университете (штат Нью-Йорк, США). Показано, что угнетение регуляторного белка изменяет сложный химизм нейросигналов; в свою очередь, это обусловливает большинство проявлений синдрома на животных моделях. Публикация в журнале «Cell» предлагает новый взгляд на то, как избыточные механизмы контроля снижают количество регуляторного белка в клетке, и намечает пути к возможной терапии расстройств аутистического регистра.
Работа посвящена группе протеинов, контролирующих экспрессию гена и известных как «реконструирующие хроматин белки». Реконструкторы хроматина добавляют метки-маркеры к ДНК, значимые для клеточных механизмов расшифровки генной информации.
«Препараты, нацеленные на реконструкторы хроматина, уже сейчас проходят клинические испытания в разработке методов лечения рака, в частности, лейкемии, – рассказывает автор исследования Эрика Корб, докторант Рокфеллеровского университета. – Это перспективный подход, поскольку наличие единственного ингибитора позволяет корректировать всю цепочку генов одновременно». Результаты нового исследования свидетельствуют о том, что реконструкторы хроматина могут также играть ключевую роль в этиопатогенезе синдрома ломкой Х-хромосомы. Прицельно влияя на реконструкторы хроматина у животных, исследователи добивались существенного смягчения симптомов болезни.
Некоторое время назад уже было установлено, что синдром Мартина-Белл формируется из-за дефекта в единственном гене, известном как FMRP (англ. аббревиатура от данного диагноза умственной отсталости — ред.), однако оставалось загадкой, каким именно образом этот ген влияет на нейронные функции. Прорыв датируется 2011 годом, когда Роберт Б. Дарнелл, профессор Рокфеллеровского университета и эксперт Медицинского Института Говарда Хьюза, идентифицировал сотни клеточных «сообщений», ассоциированных с FMRP. Многие из них должны кодировать белки, задействованные в нейронных функциях, – в частности, в передаче и обмене химической информацией в синапсах, т.е. коммуникационных межнейронных зазорах. У здоровых лиц FMRP связан с такими клеточными «сообщениями» и предотвращает их трансформацию в белки. Однако у пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы ген FMRP не способен эффективно контролировать выработку протеинов, что приводит к избытку этих синаптических белков в клетках. Опираясь на данные выводы, ученые попытались разработать препарат, который компенсировал бы несостоятельность FMRP. Однако на этапе клинических испытаний этот препарат не оправдал ожиданий.
Первоначальная гипотеза, таким образом, оказалась неполной и недостаточной. С целью пересмотра первого массива результатов Э.Корб объединила усилия с Р.Б.Дарнеллом и Д.Эллисом, заведующим лабораторией хроматина в Рокфеллеровском университете. Исследовательская группа обнаружила, что реконструкторы хроматина образуют второй класс сообщений, существенно связанных с FMRP. Затем были смоделированы не содержащие FMRP клетки, и оказалось, что в отсутствие этого гена увеличивается внутриклеточное содержание определенных реконструкторов хроматина. В свою очередь, это приводило к избытку синаптических белков.
Ученые обратились к области онкобиологии и взяли за основу препарат, ингибирующий продукцию реконструктора хроматина Brd4, специфического для рака. «Результаты оказались впечатляющими. На гистологических и животных моделях синдрома ломкой Х-хромосомы мы увидели нормализацию синаптической коммуникации и редукцию поведенческих расстройств», – утверждает Э.Корб.
Ингибиторы белковых реконструкторов хроматина в перспективе могут стать методом выбора не только в терапии синдрома Мартина-Белл, но и других аутистических расстройств. Еще в предыдущем исследовании Р.Б.Дарнелла и его коллег была показана роль протеинов – реконструкторов хроматина в развитии ряда клинических форм аутизма. Новые же результаты открывают пути к разработке методов коррекции сложнейшего механизма контроля экспрессии гена и, в конечном счете, психической деятельности человека.